Dipanjan Mukherjee et les membres de l’équipe BIMC dirigée par Yves Mély, ainsi que leurs collaborateurs de l’Instituto de Química Física Blas Cabrera (IQF-CSIC), de l’Université de SanDiego, de l’Istituto Biostrutture eBioimmagini et de l’Università Di Siena viennent de publier un nouvel article dans la revue internationale Nucleic Acids Research.
Cette étude met en lumière le mécanisme de la protéine UHRF1 (Ubiquitin-like, containing PHD and RING fingers 1) dans la transmission fidèle des profils de méthylation de l’ADN lors de la division cellulaire. UHRF1, par son domaine SRA, reconnaît les cytosines méthylées de l’ADN et recrute la méthyltransférase DNMT1 pour recopier cette marque épigénétique sur le brin complémentaire.
En combinant des approches innovantes — sondes fluorescentes (thiénoguanosine), mesures cinétiques rapides (stopped-flow), modélisation moléculaire et calculs de mécanique quantique —, les chercheurs ont caractérisé les mécanismes cinétiques des interactions entre le domaine SRA et les ADN hémiméthylé et non méthylé.
Les résultats révèlent un processus en plusieurs étapes avec formation d’un complexe initial suivi d’un basculement de la base cytosine ou méthylcytosine dans la poche de liaison de SRA. Alors que pour l’ADN non méthylé, la cytosine rebascule rapidement dans l’ADN pour permettre à la protéine de continuer sa lecture, on observe un réarrangement lent du complexe avec l’ADN hémiméthylé, qui est essentiel pour recruter la protéine DNMT1.
Cette découverte apporte un éclairage essentiel sur la façon dont UHRF1 distingue une cytosine méthylée d’une non méthylée, un mécanisme clé pour la mémoire épigénétique et la compréhension de certaines pathologies liées aux dérégulations de la méthylation de l’ADN.
Cette recherche a été soutenue par l’Agence Nationale de la Recherche, le Labex NIE et le CNRS.
Félicitations à tous les auteurs !
Mukherjee D, Ciaco S, Martinez-Fernandez L, et al.
Decoding the base flipping mechanism of the SET- and RING-associated (SRA) domain of the epigenetic UHRF1 protein.
Nucleic Acids Research, 2025; 53(17)
Lien: https://doi.org/10.1093/nar/gkaf909
